Hersennetwerken

Hersennetwerken

Netwerken zijn overal om ons heen: sociale netwerken in de vorm van netwerksites als Facebook en Twitter, het wegennetwerk van Nederland en onze genetische structuur, die ook netwerkeigenschappen heeft. De netwerktheorie als tak van wetenschap heeft de afgelopen jaren veel aan populariteit en toepasbaarheid gewonnen. Zo maakt Google voor hun slimme zoekalgoritmes dankbaar gebruik van de kennis over netwerken.

De hersenen zijn het meest complexe netwerk van allemaal. Al eeuwenlang proberen we te begrijpen hoe ons brein in elkaar zit. Toch moeten neurowetenschappers toegeven dat ze er eigenlijk nog maar heel weinig van snappen. Er wordt vaak geprobeerd om specifieke functies toe te schrijven aan een bepaald hersengebied. Zo weten we dat de besturing van de linkerarm iets boven het rechteroor plaatsvindt in de hersenen. Maar dit lokaliseren van functies is eigenlijk alleen goed mogelijk voor tamelijk basale functies, zoals beweging. Het geheugen als functie is al een stuk moeilijker te lokaliseren, laat staan complexe cognitieve functies als planning en concentratie. Kan netwerktheorie helpen om meer van de hersenen te weten te komen?

Graaftheorie

Al eeuwenlang bestaat er een tak van de wiskunde die zich primair bezighoudt met netwerken in allerlei soorten en maten. Graaftheorie (graaf is een ander woord voor een plaatje van een netwerk) werd als eerste toegepast op een vraagstuk toen Leonhard Euler, een bekende Zwitsers wiskundige uit de 18e eeuw, de kaart van het plaatsje Königsberg eens goed onder de loep nam. Dit Duitse stadje werd doorkliefd door de rivier de Pregel, waardoor er twee eilandjes ontstonden. Deze eilanden werden met de rest van de stad verbonden door zeven bruggen, die met rood zijn aangegeven in figuur 1. Het probleem luidt nu als volgt: hoe kun je een looproute maken waarbij iedere brug precies één keer wordt gebruikt en je op hetzelfde punt eindigt als je begonnen was? Euler wist dit probleem, dat in die tijd nogal ingewikkeld was, op te lossen door de eilanden en bruggen grafisch weer te geven, zoals te zien in figuur 2. Nu was het makkelijker te zien dat zo’n looproute niet bestaat: je gebruikt altijd een brug meer dan eens, of je komt niet uit op het startpunt.


Figuur 1. De zeven bruggen van Königsberg.


Figuur 2. De bruggen van Königsberg, weergegeven in een ‘graaf’. De punten komen overeen met de twee oevers en twee eilanden, de lijnen stellen de zeven bruggen voor.

Brieven

Ook in sociale systemen kunnen we dankbaar gebruik maken van de graaftheorie. De eerste dat aantoonde was de psycholoog Stanley Milgram1. In zijn experiment stuurde Milgram 160 brieven rond naar willekeurig gekozen personen in de Verenigde Staten (Milgram, 1967). Hierin stond een enkele opdracht: zorg ervoor dat deze brief terechtkomt bij een bepaald persoon in Boston. Men mocht de brief alleen doorsturen naar mensen die ze bij voornaam kenden, via wie deze brief volgens hen dichter bij het doel in Boston terecht zou komen.

Intuïtief lijkt het onwaarschijnlijk dat de brief op deze manier zijn einddoel gaat bereiken. Maar wat bleek: bijna een derde van de brieven vond zijn weg naar de persoon in Boston! Nog interessanter: ze werden gemiddeld maar zo’n zes keer (dus via vijf tussenstations) verstuurd. Dat zou dus betekenen dat iedereen in de wereld via grofweg vijf andere mensen met ieder ander persoon is verbonden. Milgram noemde dit verschijnsel het small-world phenomenon, verwijzend naar hoe klein onze wereld feitelijk is. Het gemiddelde van de zes stappen die nodig zijn om van de ene naar de andere persoon te komen werd the six degrees of separation genoemd. Later is aangetoond dat er in vele verschillende soorten netwerken, net zoals in het briefexperiment van Milgram, slechts zes stappen nodig zijn om van het ene naar het andere netwerkpunt te komen; denk bijvoorbeeld aan het spoorwegennet van Nederland, pagina’s op het internet, en allerlei sociale netwerken.

Complexe netwerken

Wat hebben die bruggen van Königsberg en het sociale experiment van Milgram nu met de hersenen te maken? Dat blijkt veel meer te zijn dan je in eerste instantie zou denken. Recente onderzoeken suggereren dat allerlei verschillende soorten complexe netwerken dezelfde eigenschappen bezitten. Zo kunnen we met behulp van de wiskundige graaftheorie ook de hersenen op een hele nieuwe manier bekijken. Om dit te kunnen doen moeten we eerst de hersenen representeren als een netwerk. Dat kan bijvoorbeeld door ieder hersengebied te zien als een punt in het netwerk. Wanneer we door middel van beeldvorming weten dat er een anatomische verbinding is tussen het ene en het andere gebied, trekken we een lijn tussen de twee punten. Zo krijgen we eigenlijk een plaatje dat vergelijkbaar is met de graaf van Königsberg in figuur 2, waarop we vervolgens de wiskundige methodes kunnen loslaten.

Overigens is het niet alleen mogelijk om de anatomische structuur van de hersenen in kaart te brengen: ook functionele netwerken blijken belangrijk te zijn. Deze functionele verbindingen zijn het best te begrijpen door een vergelijking te maken met het internet. Hierbij vormen de computers en de snoeren de anatomie van het netwerk. De informatie die daadwerkelijk van de ene computer naar de andere wordt gebracht, is de functionele component van het internet. In de hersenen kunnen we functionele verbondenheid in kaart brengen met behulp van verschillende beeldvormingtechnieken. Zo kunnen we een elektro-encefalogram (EEG) gebruiken, dat de elektrische activiteit van groepen hersencellen meet middels een aantal elektroden op de hoofdhuid. Een magneto-encefalogram (MEG) is vergelijkbaar met het EEG en pikt de magnetische velden van de hersencellen op. Tenslotte wordt ook functionele kernspinresonantie (Engels: fMRI) gebruikt voor functionele netwerkanalyse. Hierbij wordt de mate van doorbloeding van de hersenen gemeten en gecorreleerd tussen verschillende regio’s.

It’s a small world after all!

We kunnen dus een anatomisch of functioneel netwerk uittekenen van de hersenen, maar hoe analyseren we dan hoe dat netwerk in elkaar zit? In 1998 hebben twee toponderzoekers een model bedacht waarmee we beter kunnen begrijpen hoe complexe netwerken – waaronder de hersenen – in elkaar zitten (Watts en Strogatz, 1998).

Figuur 3 laat de drie typen netwerken zien die Watts en Strogatz hebben gedefinieerd. Deze netwerken bestaan allemaal uit hetzelfde aantal punten, die voor het gemak in een cirkel zijn geplaatst. Ieder punt in het netwerk kan dus mensen in een sociaal systeem voorstellen, maar ook een hersengebied representeren. In dit model is de eerste van twee belangrijke componenten de hiervoor beschreven six degrees of separation. In het linker netwerk (het geordende netwerk) zien we dat het vrij lang duurt om van een punt aan de ene kant van het netwerk naar de overkant te komen, want daarvoor moeten alle tussenliggende punten overbrugd worden. Watts en Strogatz noemden het aantal stapjes dat nodig is om van ieder willekeurig punt naar ieder willekeurig ander punt te komen de padlengte van het netwerk. De padlengte van punt A in het geordende netwerk naar punt B in het geordende netwerk is dus 5. De tweede belangrijke variabele van ieder netwerk is de zogeheten clustering coefficient. In het geordende netwerk zijn de twee buren links en rechts van punt A ook met elkaar verbonden. Ook in de rest van het netwerk zijn de buren van alle punten met elkaar verbonden, wat een indicatie is van hoge clustering.

In een sociaal netwerk is clustering duidelijk te herkennen: het is zeer waarschijnlijk dat twee mensen die mijn vriend zijn elkaar ook kennen, terwijl dat veel minder vaak het geval is wanneer zij mij niet als gezamenlijke vriend zouden hebben. In het geordende netwerk is de clustering hoog, terwijl de padlengte vrij lang is. Laten we nu eens naar het uiterst rechtse netwerk in figuur 3 kijken, het zogeheten willekeurige netwerk. Hierin zijn de verbindingen op een willekeurige manier getrokken, wat ervoor zorgt dat er geen patroon zit in dit netwerk. De buren van een punt zijn niet vaak met elkaar, zodat de clustering coefficient laag is. Het is echter wel heel makkelijk om van de ene naar de andere kant van het netwerk te komen, door het grote aantal dwarsverbindingen. Dit netwerk wordt dan ook gekenmerkt door een korte padlengte.


Figuur 3. De drie typen netwerken van Watts en Strogatz (1998).

Voor het middelste netwerk is als basis het geordende netwerk genomen, waarna een aantal van de lokale verbindingen tussen buren willekeurig is gemaakt. Nu zien we twee bijzondere dingen: de clustering blijft hoog, zoals in het originele geordende netwerk. Maar de padlengte neemt drastisch af door maar een paar langeafstandsverbindingen te introduceren. Dit netwerk heeft dus een hoge clustering coefficient, maar ook een lage padlengte. Dit small-world netwerk, vernoemd naar het experiment van Stanley Milgram, lijkt een optimaal type netwerk te zijn, door de combinatie van lokale specialisatie in clusters (hoge clustering coefficient), terwijl de globale integratie toch heel sterk is (lage padlengte). Het netwerk van elektriciteitscentrales in de Verenigde Staten is bijvoorbeeld een small-world netwerk, net als de samenwerkingsverbanden tussen acteurs in Hollywood (Watts & Strogatz, 1998).

Maar hoe zit het nu met de hersenen? Watts en Strogatz pasten hun netwerkmodel toe op de hersenen van een klein diertje, namelijk C. elegans (zie figuur 4). Het grote voordeel van deze worm voor netwerkonderzoek is dat alle 302 hersencellen en hun verbindingen bekend zijn. En inderdaad, het brein van C. elegans is een small-world netwerk. Sinds 1998 zijn er vele studies geweest die zowel de anatomische als functionele hersennetwerken van de mens hebben bekeken, en die lieten keer op keer zien dat het er inderdaad net als op Hyves aan toe gaat in ons hoofd!


Figuur 4. C. elegans onder de microscoop (door Kbradnam, beschikbaar onder Creative Commons Attribution-Share Alike licentie).

Netwerkziektes?

In het VU Medisch Centrum onderzoeken we verschillende eigenschappen van de hersenen met behulp van de netwerktheorie, met twee doelen. Ten eerste is het vanuit wetenschappelijk oogpunt erg prettig om met behulp van netwerktheorie wat meer te kunnen begrijpen van de black box die de hersenen eigenlijk nog steeds zijn. Ten tweede kunnen we door netwerktheorie misschien beter begrijpen wat verschillende neurologische ziektes doen met de hersenen, zoals de ziekte van Alzheimer, multiple sclerose en epilepsie.

Hersentumoren zijn ook illustratief voor het belang van netwerktheorie in de neurowetenschap. Bij deze vrij zeldzame vorm van kanker vormen zich binnen de hersenen tumoren die uitgaan van de hersencellen. Dit gaat gepaard met epileptische aanvallen en cognitieve problemen, bijvoorbeeld met het geheugen, taal of aandacht. Hersentumorpatiënten hebben vaak hele globale cognitieve stoornissen die niet terug zijn te leiden tot een bepaald hersengebied. Eigenlijk is dit gek, want de tumor bevindt zich specifiek in slechts een stukje van de hersenen (zie figuur 5). Het lijkt, op basis van de algemene symptomen die patiënten hebben, wel alsof de hele hersenen aangedaan zijn; zou dit te maken kunnen hebben met het hersennetwerk?


Figuur 5. Een MRI-scan van een patiënt met een tumor in de linker hersenhelft.

Om deze vraag te beantwoorden, moeten we eerst kijken naar wat netwerken met cognitie te maken hebben in gezonde mensen. Onlangs heeft een groep Utrechtse onderzoekers met behulp van fMRI aangetoond dat IQ geassocieerd is met de architectuur van het hersennetwerk (Van den Heuvel et al., 2009). Het bleek namelijk dat slimmere mensen een meer ‘small-world-achtig’ en dus optimaler netwerk hadden! Vooral de padlengte was korter bij mensen met een hoger IQ, wat zou kunnen betekenen dat de informatieverwerking in hun hersenen sneller gaat dan het geval is bij personen die lager scoren op intelligentietests.

Wat zegt dit nu over de cognitieve problemen van mensen met een hersentumor? In verschillende MEG studies hebben wij de afgelopen jaren laten zien dat deze mensen inderdaad een veranderd netwerk hebben (Bartolomei et al., 2006; Bosma et al., 2009). Nog interessanter is dat deze veranderingen niet alleen optreden in het gebied waar de tumor zich bevindt, maar dat ze ook te zien zijn aan de andere kant van de hersenen. De veranderingen in netwerkstructuur bleken inderdaad gerelateerd te zijn aan de cognitieve problemen van hersentumorpatiënten (Bosma et al., 2009). We begrijpen nu dus een stuk beter waarom mensen met een plaatsgebonden tumor toch wijdverspreide problemen hebben met concentratie en andere cognitieve functies. Netwerktheorie is dan ook een waardevolle toevoeging voor de neurowetenschappen, waar we de komende jaren hopelijk nog veel van gaan horen!

Noten

1. Dezelfde Stanley Milgram staat bij velen vooral bekend om zijn eerdere onderzoek. In het beruchte Milgram experiment onderzocht hij de gehoorzaamheid van proefpersonen die door de proefleider opgedragen werden stroomstoten toe te dienen aan andere deelnemers.

Noten en/of literatuur

Bartolomei, F., I. Bosma, M. Klein, J.C. Baayen, J.C. Reijneveld, T.J. Postma, J.J. Heimans, B.W. van Dijk, J.C. de Munck, A. de Jongh, K.S. Cover en C.J. Stam, ‘Disturbed functional connectivity in brain tumour patients: evaluation by graph analysis of synchronization matrices’, in: Clinical Neurophysiology 117, 2006, pp. 2039-2049.

Bosma, I., J.C. Reijneveld, M. Klein, L. Douw, B.W. van Dijk, J.J. Heimans en C.J. Stam, ‘Disturbed functional brain networks and neurocognitive funciton in low-grade glioma patients: a graph theoretical analysis of resting-state MEG’, in: Nonlinear Biomedical Physics 3, 9, 2009.

Milgram, S., ‘The small world problem’, in: Psychology Today 2, 1967, pp. 60-67.

Van den Heuvel, M.P., C.J. Stam, R.S. Kahn en H.E. Hulshoff Pol, ‘Efficiency of functional brain networks and intellectual performance’, in: Journal of Neuroscience 29, 2009, pp. 7619-7624.

Watts, D.J. en S.H. Strogatz, ‘Collective dynamics of ”small-world” networks’, in: Nature 393, 1998, pp. 440-442.

Linda Douw is klinisch neuropsycholoog op de afdeling neurologie aan het VU Medisch Centrum te Amsterdam. Sinds 2007 doet zij onderzoek naar de relatie tussen hersentumoren en hersennetwerken. Zij schreef samen met Kees Stam en Willem de Haan een populair wetenschappelijk boek over hersennetwerken, dat in september 2010 uitkomt.

Leave a Reply

Your email address will not be published.